Vincent hat in vielen Filmen mitgewirkt, unter anderem in Full Metal Jacket, Men in Black, Adventures in Babysitting, The Blood of Heroes, The Player, JFK, Naked Tango, Household Saints, Ed Wood, The Whole Wide World, Feeling Minnesota, The Cell, Thumbsucker, Crackers, The Tomb und vielen anderen. Tatsache ist, dass nur wenige Menschen an so vielen Filmen mitgewirkt haben. Vincent hat auch bei der Fernsehserie Law and Order: Criminal Intent. Er begann mit der Schauspielerei am amerikanischen Stanislavsky-Theater. Er ist unter dem Spitznamen “The Human Chameleon” bekannt.
Eine Emmy-Nominierung erhielt er für seine Rolle als John Lange in der Folge “Mordkommission”: Life on the Street in der Folge “Subway”. Im Jahr 1999 lehnte er eine Rolle in The Sopranos ab. Im Jahr 2001 übernahm er eine Rolle als Detective Robert Goren in der Fernsehserie Law and Order: Criminal Intent. Diese Rolle machte ihn sehr berühmt. Im Jahr 2003 begann Vincent mit der Arbeit an einem kleinen Film namens Little Victories. Dieser Film handelte von einem kleinen Jungen, dessen Leben sich für immer verändert, nachdem sein Gangster-Onkel bei ihm einzieht. Dieser Film wurde jedoch aufgrund von Finanzierungsproblemen nie gedreht. Im Jahr 2005 gewann er den Preis für den besten Darsteller beim Stockholm International Film Festival für seine Rolle als Mike Cobb in Thumbsucker.
Am 22. März 1997 heiratete D’Onofrio das niederländische Model Carin van der Donk. Das Paar bekam 1999 einen Sohn, trennte sich aber bald wieder.
