Jeffrey Matthew Settle wurde am 17. September 1969 in Hickory, North Carolina, geboren. Er ist am besten bekannt für seine Rollen als Captain Ronald Speirs in der HBO-Miniserie Band of Brothers sowie als Rufus Humphrey, dem Vater von Dan und Jenny, gespielt von Penn Badgley und Taylor Momsen, in Gossip Girl.
Settle begann als Bühnenschauspieler und gab sein Broadway-Debüt in einem streng limitierten Engagement in Chicago: Das Musical. Er spielte die Rolle des Billy Flynn vom 19. April bis zum 13. Juni 2010. Außerdem hatte er einen Gastauftritt in einer Folge von Law and Order SVU in der siebten Staffel. Er spielte die Rolle des John in dem Film Beneath.
Matthew Settle wurde für seine Rolle in Gossip Girl für einen Teen Choice Award nominiert. Außerdem teilt er sich einen Western Heritage Award mit Steven Spielberg und dem Rest der Besetzung und der Crew von Into the West, einer mit dem Emmy ausgezeichneten TNT-Miniserie.
