Der am 27. Januar 1942 in Detroit, MI, geborene Witherspoon begann seine Karriere im Showbusiness in den frühen 70er Jahren als Model, bevor er sich als Komiker selbstständig machte. 1977 hatte er seinen ersten großen Durchbruch, als er eine regelmäßige Rolle in Richard Pryors kurzlebiger Fernsehserie bekam, und er begann, Nebenrollen in Shows wie What’s Happening!, Good Times und WKRP in Cincinnati zu spielen. 1980 gab Witherspoon sein Filmdebüt als Nachtclub-Moderator in Neil Diamonds Neuverfilmung von The Jazz Singer (1980). Seinen Durchbruch auf der großen Leinwand hatte Witherspoon jedoch in Robert Townsends Komödie Hollywood Shuffle, in der er Mr. Jones, den Manager des Hotdog-Standes Winky Dinky Dog, spielte.
Der überraschende Erfolg von Hollywood Shuffle führte zu einer Reihe von Filmrollen und wiederkehrenden Rollen in Fernsehserien.
Witherspoon brachte seine ätzende Sensibilität auch in seine Sprechrolle in der animierten Fernsehadaption des umstrittenen Comicstrips The Boondocks ein.
